Le cagrilintide, analogue lent de l’amyline, futur médicament de l’obésité ?

L’obésité est une maladie chronique complexe participant à la physiopathologie du DT2 et de ses complications en aggravant l’insulinorésistance et l’inflammation de bas-grade. L’approche diététique, incontournable, est souvent décevante. À quelques exceptions près, l’offre pharmacologique n’a guère tenu ses promesses et nombre de molécules ont été retirées du marché (amphétamines, fenfluramine, rimonabant, sibutramine). Seuls 3 médicaments ont obtenu l’aval de l’Agence Européenne du Médicament (EMA) : l’orlistat qui réduit l’absorption des graisses en inhibant les lipases digestives provoque une perte de poids modérée mais réduit le risque de DT2, le combo naltrexone/bupropion (non commercialisé en France) associant un antagoniste des récepteurs opiacés et un antagoniste des récepteurs nicotiniques, et des agonistes des récepteurs du GLP-1 utilisés dans le traitement du DT2 qui ont bénéficié d’une extension d’indication dans l’obésité sans diabète, comme le liraglutide (Saxenda®) et le sémaglutide. La perte de poids de l’ordre de 5 à 10 % est assortie d’une amélioration métabolique concomitante. L’aventure se poursuit avec le développement de co-agonistes couplant les effets agonistes des récepteurs du GLP1 et du GIP comme le tirzépatide actuellement en phase III de développement. L’amyline est une autre approche innovante du traitement de l’obésité. L’amyline, hormone co-sécrétée avec l’insuline, exerce un effet satiétogène par l’intermédiaire de récepteurs hypothalamiques, ralentit la vidange gastrique et supprime la réponse postprandiale du glucagon. Administré à forte dose, le pramlintide, analogue de l’amyline d’action brève approuvé aux États-Unis comme adjuvant de l’insuline dans le DT1 et le DT2, entraîne une perte de poids. Tout incitait donc à explorer les effets sur le poids du cagrilintide, analogue lent de l’amyline. Dans une étude de phase II, multicentrique (57 centres), en double aveugle et en intention de traiter, les effets sur le poids du cagrinlitide administré en 1 injection hebdomadaire pendant 26 semaines à différentes doses (0,3 ; 0,6 ; 1,2 ; 2,4 et 4,5 mg dans 5 groupes de 100 à 102 sujets) ont été comparés au liraglutide 3 mg (1 injection quotidienne, n = 100) ou à un placebo (n = 100). Les 706 participants obèses ou en surpoids, dont aucun n’était diabétique, ont bénéficié des mêmes conseils hygiéno-diététiques. La perte de poids obtenue sous cagrilintide est dose-dépendante allant de 6,0 % à 10,8 % pour les doses de 0,3 à 4,5 mg et est significativement plus importante que sous placebo (3 %) ou que sous liraglutide (différence de traitement estimée 1,8 % entre le cagrilintide 4,5 mg et le liraglutide, p = 0,03) (figure). Le nombre de sujets atteignant une perte de poids de 5 % est de 58 % à 89 % sous cagrilintide, de 76 % sous liraglutide et de 31 % sous placebo. Les effets indésirables gastro-intestinaux (principalement des nausées) étaient plus fréquents et dose-dépendants avec le cagrilintide qu’avec le placebo (41 % à 63 % contre 32 % avec le placebo) mais comparables à ceux observés sous liraglutide (60 %). Cette étude dose-réponse du cagrilintide, analogue lent de l’amyline, confirme le potentiel de cette molécule sur la perte de poids assorti par ailleurs d’une diminution du tour de taille et d’une amélioration des paramètres métaboliques, moyennant une tolérance acceptable et comparable aux effets indésirables du liraglutide pour une efficacité supérieure avec une injection hebdomadaire de 4,5 mg. Ces données incitent à poursuivre le développement clinique de cette molécule que l’on peut qualifier de prometteuse – sans être révolutionnaire – et qui pourrait trouver une indication de choix chez les sujets obèses diabétiques. Figure. Pourcentage de baisse de poids observée après 26 semaines sous injections hebdomadaires de cagrilintide à doses croissantes, sous injection quotidienne de liraglutide 3 mg (en rouge) et sous placebo (en gris). Publié par Diabétologie Pratique