Sémaglutide 2,4 mg : des effets très favorables sur le prédiabète associé à l’obésité… s’estompant largement à l’arrêt du traitement

Des analyses secondaires des essais STEP 1, STEP 3 et STEP 4 ont montré une baisse significative de la glycémie sous sémaglutide 2,4 mg chez les patients en situation d’obésité présentant un prédiabète à l’inclusion mais il n’existait pas à ce jour d’étude menée spécifiquement dans cette population. L’étude STEP 10 vient combler ce manque : il s’agit d’un essai de phase 3 randomisé multicentrique conduit en double aveugle contre placebo chez des participants adultes présentant un IMC supérieur ou égal à 30 kg/m² et un prédiabète défini par une HbA1c entre 6,0 et 6,4 % et/ou une glycémie à jeun entre 5,5 et 6,9 mmol/L. Les participants ont été répartis au hasard (2:1) pour recevoir une fois par semaine durant 52 semaines une injection sous-cutanée de 2,4 mg de sémaglutide après titration progressive (n = 138) ou d’un placebo (n = 69), parallèlement à des conseils individualisés en matière d’alimentation et d'activité physique à chaque visite ; la phase active de l’étude était suivie d'une période d’observation de 28 semaines après l’arrêt du traitement. Les critères d'évaluation principaux étaient le pourcentage de variation du poids corporel et la proportion de participants revenant à la normoglycémie (HbA1c < 6,0 % et glycémie à jeun < 5,5 mmol/L) à la semaine 52. À l’inclusion, les caractéristiques des patients (71 % de femmes) étaient les suivantes (moyennes) : âge 53 ans, IMC 40,1 kg/m², poids 111,6 kg, tour de taille 120,1 cm, HbA1c 5,9 %, glycémie à jeun 5,9 mmol/L. À la semaine 52, on observe une réduction significativement plus importante du poids dans le groupe sémaglutide 2,4 mg que dans le groupe placebo (-13,9 % vs -2,7 % ; différence estimée entre les groupes -11,2 % [IC95% -13,0 à -9,4] ; p < 0,0001). Le retour à la normoglycémie à la 52e semaine est plus souvent obtenu avec le sémaglutide 2,4 mg qu'avec le placebo (81 % vs 14 % des cas ; odds ratio 19,8 [IC95% 8,7-45,2] ; p < 0,0001). À la 52e semaine, 1 patient sous sémaglutide 2,4 mg et 2 patients sous placebo présentaient un DT2 (1 % versus 3 %). Au cours de la période d’extension, les bénéfices du sémaglutide s’estompaient rapidement et largement ; les différences entre l’agoniste des récepteurs du GLP-1 et le placebo étaient bien moins marquées 28 semaines après l’arrêt des traitements : évolution du poids corporel par rapport à l’inclusion -7,9 % vs -1,3 % ; retour à la normoglycémie 44 % vs 18 % des cas. Ainsi, 45 % des patients revenus en normoglycémie sous sémaglutide avaient de nouveau un prédiabète 6 mois après la suspension du traitement. À la 80e semaine de l’étude, 3 patients du groupe sémaglutide 2,4 mg et 5 patients du groupe placebo présentaient un DT2 (3 % vs 8 %). Le profil d’effets indésirables était celui attendu avec un agoniste des récepteurs du GLP-1 (principalement troubles gastro-intestinaux). Les effets indésirables ont conduit à l'arrêt du traitement chez 6 % des patients du groupe sémaglutide 2,4 mg contre 1 % de ceux du groupe placebo. Les résultats de STEP 10 ne sont guère surprenants. Ils concordent avec ceux des autres études du programme de développement du sémaglutide 2,4 mg en montrant, ici chez des personnes en situation d’obésité présentant un prédiabète, à la fois le bénéfice pondéral et métabolique de cette molécule mais également l’effet seulement suspensif de ce traitement dont les effets favorables s’estompent largement à l’arrêt de celui-ci. Les questions relatives au rapport coût-bénéfice d’un tel traitement prescrit au long cours dans le cadre de la prise en charge de cette maladie chronique qu’est l’obésité et son positionnement par rapport à une prise en charge comportementale intensive ou à une approche chirurgicale restent toujours en suspens.