Révolution dans la gestion de l’obésité en prévention secondaire : les résultats de l’étude SELECT

SELECT Trial : la prise en charge du surpoids en prévention secondaire   Afin de mieux comprendre l’impact potentiel de l’étude, il est nécessaire de rappeler les projections alarmantes de la prévalence de l’obésité établie par le groupe « Word Obesity »(2). En 2035, plus de 50 % de la population mondiale sera en surpoids (IMC > 25 kg/m2) ; et 25 % seront considérés comme obèses (IMC > 30 kg/m2). La figure 1 résume les estimations de la prévalence de l’obésité en France pour 2035, ainsi qu’une estimation de l’impact économique du surpoids. On observe une augmentation préoccupante du nombre de cas. De plus, l’obésité et le surpoids entraînent une augmentation significative du risque cardiovasculaire ; et ce, indépendamment des autres facteurs de risque cardiovasculaires induits par l’obésité (hypertension, diabète, dyslipidémie). Figure 1. Estimation de la prévalence de l’obésité et de son impact économique en France pour 2035.   L’étude SELECT évalue l’intérêt du sémaglutide (un analogue du GLP1) chez les patients en surpoids et non diabétiques avec une maladie artérioscléreuse avérée (Infarctus du myocarde, AVC, AOMI sévère). L’objectif de l’étude SELECT est de démontrer que l’utilisation de sémaglutide est supérieure au placebo pour la réduction du risque d’événements cardiovasculaires majeurs.   Méthodes   L’étude Select est un essai clinique de supériorité (dit « drivé par les événements ») international (41 pays), multicentrique, réalisé en double aveugle, et contre placebo. Le design de l’étude est résumé dans la figure 2 : les patients étaient randomisés en1/1 pour recevoir soit du sémaglutide (dose hebdomadaire de 2,4 mg), soit du placebo. La posologie utilisée dans l’étude était supérieure aux posologies habituellement utilisées comme traitement antidiabétique (habituellement 1 mg en hebdomadaire). Figure 2. Design de l’étude SELECT.   Les patients éligibles étaient des patients non-diabétiques, en surpoids (IMC > 27 kg/m2), âgés de 45 ans ou plus et ayant une maladie artérioscléreuse connue (antécédent de syndrome coronarien aigu, d’AVC ou d’AOMI sévère). Les patients diabétiques et/ou ayant une HbA1c > 6,5 % au moment du screening étaient exclus. L’essai SELECT était un essai de supériorité dit « drivé par les événements » : l’étude s’arrête lorsque le nombre d’événements prévus (estimé à 1 225 pour le critère principal) est atteint. Ensuite si le critère de jugement principal était significatif, une analyse hiérarchique des critères de jugements secondaires était prévue : si la significativité était prouvée pour le premier critère, une analyse de supériorité pouvait être faite pour le critère suivant. Le critère de jugement principal était un critère composite associant la mortalité cardiovasculaire, et la récidive d’un syndrome coronarien aigu ou d’AVC. Les critères de jugement secondaires étaient (dans l’ordre) la mortalité cardiovasculaire, un critère composite sur la survenue d’insuffisance cardiaque (hospitalisation ou visite urgente) et enfin la mortalité toute cause.   Résultats   Entre octobre 2018 et mars 2021, 17 604 patients ont été randomisés ; 8 803 dans le groupe sémaglutide et 8 801 dans le groupe placebo. Les principales caractéristiques cliniques des patients sont résumées dans le tableau 1. L’âge moyen des participants était de 61,6 ± 8,9 ans et parmi eux, 67,5 % d’entre eux avaient un antécédent d’infarctus.   Le traitement par sémaglutide entraîne une réduction significative du critère principal composite (la survenue du premier événement entre la mortalité cardiovasculaire, la récidive de SCA ou d’AVC) par rapport au groupe placebo (6,5 % vs 8,0 % ; HR : 0,80 [IC95% : 0,72-0,90] p < 0,001 (figure 3). Figure 3. Analyse « Time-to-First Event » du critère de jugement principal (A) et de la mortalité cardiovasculaire (B).   Concernant les critères secondaires, le traitement par sémaglutide n’a pas réussi à démontrer une supériorité sur la mortalité cardiovasculaire (HR : 0,85 [IC95% : 0,71-1,01]). Du fait de l’absence de différence significative et de l’analyse par tests hiérarchiques, les tests de supériorité des autres critères secondaires n’ont pas été faits (et donc les autres résultats ne devraient pas être interprétés). Enfin, comme attendu, le traitement par sémaglutide a entraîné une perte de poids significative chez les patients traités (-9,39 ± 0,09 % vs -0,88 ± 0,08 % dans le groupe placebo) (figure 4). Figure 4. Effet du sémaglutide sur le poids.   Lorsque l’on se penche sur les critères secondaires, le traitement par sémaglutide semble entraîner significativement moins d’événements coronaires (récidive d’infarctus [234 (2,7 %) vs 322 (3,7 %) HR : 0.72 (IC95% : 0,61- 0,85)] ou revascularisation coronaire [473 (5,4 %) vs 608 (6,9 %) HR : 0,77 (IC95% : 0,68-0,87)] ; cette piste sera à explorer dans de futures études. Concernant la tolérance et du fait de son mécanisme d’action, le traitement par sémaglutide entraîne plus d’événements indésirables digestifs (nausées, vomissements, diarrhées, etc.) qui sont fréquents à l’introduction du traitement; ils ont conduit à de nombreuses interruptions définitives de traitement(880 [10,0 %] vs 172 [2,0 %] dans le groupe placebo).   Discussion et perspectives   L’étude SELECT apporte des résultats novateurs dans la prise en charge du surrisque cardiovasculaire induit par l’obésité. En effet le traitement par sémaglutide dans la population d’étude (patients en surpoids, non-diabétique avec une maladie artérioscléreuse) entraîne une réduction de 20 % du risque de survenue du critère composite principal (regroupant la mortalité cardiovasculaire, la récidive d’infarctus et la récidive d’AVC). Les mécanismes d’action sur le bénéfice cardiovasculaire seraient multiples : il pourrait être en partie dû aux bénéfices liés à la perte de poids et à la réduction du taux de glucose circulant. De plus, le traitement par sémaglutide améliorerait les différents facteurs de risque cardiovasculaires traditionnels comme l’hypertension ; et biologiques comme la dysfonction endothéliale et l’inflammation. L’étude a également des limitations : – les patients inclus sont majoritairement des hommes jeunes peu comorbides ; les résultats sont difficilement généralisables en population générale ; – à cause de la perte de poids induite par le traitement, le jugement des investigateurs a pu être biaisé ; – enfin, il a eu beaucoup d’arrêts prématurés dans l’étude pour de multiples raisons (environ 25 %).   En pratique   La prise en charge de l’obésité en prévention secondaire est pour le moment limitée à des mesures non pharmacologiques (optimisation hygiéno-diététique et nutritionnelle, rééducation cardiovasculaire) et l’étude SELECT apporte une nouvelle option pharmacologique. L’étude ne présente pas seulement une réduction statistiquement significative sur le critère principal ; mais propose un changement qui sera nécessaire à la communauté médicale au vu de la prévalence estimée de l’obésité ; en adoptant le traitement de l’obésité comme la pierre angulaire de la prévention secondaire cardiovasculaire. Des études complémentaires seront bien évidemment nécessaires.