Perte de poids pour les patients en situation d’obésité ou en surpoids - Les résultats prometteurs de l’orforglipron, un AR GLP-1 par voie orale

Les agonistes des récepteurs GLP-1 imitent l'hormone incrétine GLP-1, qui favorise la perte de poids en diminuant l'appétit et en retardant la vidange gastrique, conduisant ainsi à une amélioration du bilan énergétique. Des essais portant sur des agonistes injectables des récepteurs GLP-1 pour la gestion du poids ont montré une efficacité à long terme. Seuls deux agonistes des récepteurs GLP-1 ont été approuvés pour la gestion du poids : le liraglutide (3,0 mg une fois par jour) et le sémaglutide (2,4 mg une fois par semaine), qui sont tous deux des peptides contenus dans des formulations injectables. Bien que ces traitements soient efficaces, l’injection a été associée à des obstacles à son adoption et à son acceptabilité pour les patients. Il existe donc un besoin pour des options de traitement oral faciles à utiliser et ayant une efficacité de réduction de poids similaire à celle des agonistes injectables des récepteurs GLP-1 approuvés et actuellement disponibles. L'orforglipron est un agoniste puissant non peptidique des récepteurs GLP-1 oral une fois par jour en cours de développement pour la gestion du poids et le traitement du diabète de type 2. Le profil pharmacocinétique de l'orforglipron, avec une demi-vie de 29 à 49 heures, justifie une administration orale une fois par jour.  L’efficacité et l'innocuité de l'orforglipron ont été évaluées dans un essai de phase 2 dirigé par Pr Sean Wharton* chez des adultes obèses ou en surpoids plus au moins avec une comorbidité liée au poids, mais sans diabète. Cet essai a récemment été publié dans The New England Journal of Medicine(1). Dans cet essai de phase 2, randomisé et en double aveugle, 272 adultes obèses ou en surpoids avec plus au moins une maladie coexistante liée au poids, et sans diabète ont été recrutés. Les participants ont été répartis à l’aveugle dans 4 bras de doses différentes de l'orforglipron (12, 24, 36 ou 45 mg) ou dans le bras placebo, doses administrées une fois par jour pendant 36 semaines. La variation en pourcentage du poids corporel par rapport à la valeur initiale a été évaluée à la semaine 26 (critère d'évaluation principal) et à la semaine 36 (critère d'évaluation secondaire).   Résultats À la semaine 26, la variation moyenne du poids corporel par rapport à la valeur initiale variait entre -8,6 % et -12,6 % dans les cohortes recevant l'orforglipron et était de -2,0 % dans le groupe placebo. À la semaine 36, la variation moyenne variait entre -9,4 % et -14,7 % avec l'orforglipron et était de -2,3 % avec le placebo. Une perte de poids d'au moins 10 % à la semaine 36 s'est produite chez 46 à 75 % des participants ayant reçu de l'orforglipron, contre 9 % ayant reçu un placebo. L'utilisation de l'orforglipron a conduit à une amélioration de toutes les mesures prédéfinies liées au poids et cardio-métaboliques.  Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés avec l'orforglipron étaient des événements gastro-intestinaux, légers à modérés, survenant principalement lors d'une augmentation de dose et conduisant à l'arrêt du traitement par l'orforglipron chez 10 à 17 % des participants dans toutes les cohortes de dose. Le profil d'innocuité de l'orforglipron était conforme à celui de la classe des agonistes des récepteurs GLP-1. Ces données prometteuses constituent un pas vers la phase 3. Des études supplémentaires sont également nécessaires pour déterminer si les bénéfices pour la santé observés avec les agonistes injectables des récepteurs GLP-1 sont partagés par l'orforglipron.